法布瑞氏症與新的Migalastat 治療方式

以往法布瑞氏症的治療方式，是藉由靜脈注射進行酵素替代療法（enzyme replacement therapy, ERT），然而終生要進行兩週一次靜脈注射的負擔，往往會讓病人不願接受或者 ... 首頁關於我們人物訪談 大師專訪 青年學者 海外求職 海外留學與實習 研究領域專題科學報導 生物化學 分子生物學 生物物理與結構生物學 生物物理 結構生物學 基因與基因體學 遺傳學 基因體學 表觀遺傳學 總體基因體學 CRISPR 細胞與發育生物學 發育生物學 癌症生物學 細胞生物學 電生理學 神經科學 計算神經科學 發育神經學 細胞分子神經學 系統神經學 認知科學 微生物與免疫學 微生物學 免疫學 感染性疾病 病毒學 疫苗 生物工程學 合成生物學 生物資訊學 計算生物學 系統生物學 機器與深度學習 蛋白質體學 跨領域生物科技 奈米科技 奈米生物介面 生物材料 醫學 精準醫學 轉譯醫學 細胞治療 基因治療 藥學 藥物開發與設計 再生醫學 幹細胞 組織工程 公共衛生 環境與健康 流行病學 生態與演化 活動 活動消息 大師講座 留學講座 職涯沙龍 專欄 唐獎TangPrize 聯絡我們   罕見疾病雖然從定義上影響的病人數量並不多，但其影響範圍的十分廣泛。

曾經有科學家估計過，全球大約有近3.5億人具有罕見疾病，這個數目甚至比愛滋與癌症合起來的病人數還要高[1]。

回顧這些罕見疾病的治療方式，近幾年有不少利用到醫學遺傳學（medicalgenetics）中的精準醫學概念。

接下來要介紹的法布瑞氏症就是一個很好的例子。

  法布瑞氏症（Fabrydisease）是一種罕見遺傳疾病，疾病發生的原因是因為位於X染色體上的GLA基因發生突變，造成α-半乳糖苷酶（α-galactosidase,α-Gal）發生缺陷而不能正常運作，連帶使其受質──像是屬於醣神經鞘脂質（glycosphingolipids）類的globotriaosylceramide(GL-3)和globotriaosylsphingosine(lyso-Gb3)無法正常地運送到溶小體代謝，使得這些物質在細胞內持續的累積，屬於溶小體儲積症（lysosomalstoragedisease）的一種。

這些累積的受質將會造成器官的損傷，其中在臨床上最常見的症狀是腎臟功能不正常，更嚴重的則會有多個器官受損並有早夭的可能。

  以往法布瑞氏症的治療方式，是藉由靜脈注射進行酵素替代療法（enzymereplacementtherapy,ERT），然而終生要進行兩週一次靜脈注射的負擔，往往會讓病人不願接受或者延遲開始使用ERT治療，也會連帶增加器官損傷的風險。

幸好2018年8月時，美國FDA核准通過了另一項名為Migalastat（藥名Galafold）的口服小分子藥物治療方式，邁開近15年來，法布瑞氏症治療方法開發的另一大步。

Migalastat的運作原理，是利用其結構可作為藥理伴護小分子（pharmacologicalchaperone）的方式，與具有特定變異（被稱為amenablemutation）的α-半乳糖苷酶結合，使酵素穩定，促進其運輸受質到溶小體進行正常代謝的功能（圖一）[2]。

圖一、Migalastat的藥物作用機制。

Migalastat會使具有變異的α-半乳糖苷酶穩定，或者使其不穩定，讓它能夠透過其他機制增強或恢復折疊（folding）和穩定性。

圖片來源：DOI:10.1007/s40265-019-01090-4   回顧Migalastat的臨床試驗，在它的三期試驗之中[3]，背後的研究團隊即是對比其和ERT療法在18個月中的差別。

研究團隊利用隨機分組（圖二），對比持續使用ERT治療的病人和改採用Migalastat的病人，發現具有amenablemutation的病人們改採Migalastat治療時其腎臟功能指摽（代表腎臟功能恢復的程度）和接受ERT治療的病人們，有著相近的效果。

累積的受質lyso-Gb3也始終能夠維持在和接受ERT治療的病人們不相上下的水準。

因此能夠證實Migalastat的治療效果和ERT相當。

圖二、Migalastat的臨床三期試驗設計。

圖片來源：DOI:10.1007/s40265-019-01090-4   Migalastat的成功，是奠基在有amenablemutation的情況下，針對這樣的遺傳變異造成的蛋白缺陷進行治療。

然而，事實上具有這些變異的病人只佔所有法布瑞氏症病人約35%至50%。

且無論是Migalastat或是ERT，兩種都僅是減緩症狀的療法，並沒有辦法完全治癒。

人類在法布瑞氏症的治療上，還有很大一段路要走。

延伸閱讀：藥理伴護小分子的應用 參考文獻： [1]Tambuyzer,E.,Vandendriessche,B.,Austin,C.P.,Brooks,P.J.,Larsson,K.,MillerNeedleman,K.I.,…Prunotto,M.(2020).Therapiesforrarediseases:therapeuticmodalities,progressandchallengesahead.NatureReviewsDrugDiscovery,19(2),93–111.https://doi.org/10.1038/s41573-019-0049-9 [2]McCafferty,E.H.,&Scott,L.J.(2019).Migalastat:AReviewinFabryDisease.Drugs,79(5),543–554.https://doi.org/10.1007/s40265-019-01090-4 [3]Hughes,D.A.,Nicholls,K.,Shankar,S.P.,Sunder-Plassmann,G.,Koeller,D.,Nedd,K.,…Feldt-Rasmussen,U.(2017).OralpharmacologicalchaperonemigalastatcomparedwithenzymereplacementtherapyinFabrydisease:18-monthresultsfromtherandomisedphaseIIIATTRACTstudy.JournalofMedicalGenetics,54(4),288LP–296.https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104178 [4]在美國政府的ClinicalTrials.gov平台上針對Migalastat的三期臨床試驗資訊https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01218659 撰文｜蕭毅 審稿｜陳品萱 Abouttheauthor 蕭毅 畢業於臺灣大學生醫電子與資訊學研究所，台大電機系與化學系雙主修，曾為台大iGEM代表隊成員，後陸續於美國農業圖書館、新加坡癌症研究中心實習。

研究興趣為資訊科技在生醫研究上的應用。

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